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BOSENTAN, UN VASODILATADOR ORAL, PARA LA HIPERTENSIÓN PULMONAR

En pacientes con hipertensión pulmonar primaria en clase funcional III, tras 12 semanas de tratamiento oral con bosentan mejora la capacidad de ejercicio, la hemodinámica cardiopulmonar y la clase funcional, sin incrementar los efectos secundarios.

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Medline-Plus.Silver Platter/WinSPIRS
Septiembre- Octubre de 2001
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Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled trial. Channick RN, Simmonneau G, Sitbon O, Robbins IM, Frost A, Tapson VF, et al. Lancet 2001; 358: 1119-23.

Exposure to farming in early life and development of asthma and allergy: a cross-sectional survey. Riedler,-J; Braun-Fahrlander,-C; Eder,-W; Schreuer,-M; Waser,-M; Maisch,-S; Carr,-D; Schierl,-R; Nowak,-D; von-Mutius,-E. Lancet. 2001 Oct 6; 358(9288): 1129-33.

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Artículo Seleccionado  
  Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled trial. Channick RN, Simmonneau G, Sitbon O, Robbins IM, Frost A, Tapson VF, et al. Lancet 2001; 358: 1119-23.
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Razones para la selección del artículo: Estudio con diseño de ensayo clínico terapéutico doble ciego, que evalúa una nueva opción terapéutica, de administración oral, para la hipertensión pulmonar.

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El Estudio  
 

Aspectos éticos y potenciales conflictos de interés

El estudio se realizó de acuerdo a la Declaración de Helsinki y a las guías locales de buena práctica clínica. Fue aprobado por un Comité local de Ética y se obtuvo consentimiento informado de todos los pacientes.

Objetivos

Período 1 del estudio: Primario: capacidad de ejercicio a las 12 semanas de tratamiento. Secundarios: Hemodinámica cardiopulmonar a las 12 semanas, disnea tras la realización de la prueba de marcha de 6 minutos, clase funcional de la hipertensión pulmonar de la OMS y abandonos debidos a deterioro clínico (insuficiencia cardíaca derecha y/o agravamiento de la hipertensión pulmonar). Período2 del estudio: capacidad de ejercicio a las 20 y 28 semanas de tratamiento.

Diseño

Ensayo clínico terapéutico doble ciego, con asignación aleatoria a 2 grupos de intervención: 1) bosentan 62,5 mg dos veces/día durante las primeras 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces/día (salvo que aparecieran efectos secundarios) y 2) placebo equivalente. El análisis se realizó por intención de tratar. No se describe que la asignación de los pacientes a los grupos de tratamiento se realizara de forma encubierta (concealed). Tiempo de seguimiento: Período 1: 12 semanas. Período 2: osciló entre 0 y 16 semanas.
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Todos los pacientes permanecieron en el estudio terapéutico hasta el final del mismo, que se definió como el día que el último paciente enrolado completó las 12 semanas de tratamiento. El estudio se compuso de 2 períodos: Período 1 con una duración de 12 semanas y que fue mandatorio para todos los pacientes y período 2 con una duración variable entre 0 y 16 semanas. Al finalizar el estudio, a todos los pacientes se les ofreció participar en un estudio abierto con bosentan.
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Ámbito

Estudio multicéntrico realizado en 5 centros de Estados Unidos y 1 en Francia. No se describe ámbito temporal en el que se realizó el estudio.
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Centros de Estados Unidos: University of California San Diego. California; University of Colorado Health Sciences Center, Denver; Baylor College of Medicine and The Methodist Hospital, Houston; Vanderbilt University School of Medicine, Nashville; Duke University Medical Center, Durham; centro en Francia: Hòpital Antonie Béclère, Clamart.
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Sujetos de estudio

Pacientes diagnosticados de hipertensión pulmonar sintomática grave (clase funcional III-IV de la clasificación de la OMS), primaria o secundaria a esclerodermia, pese a tratamiento previo con vasodilatadores, anticoagulantes, glicósidos cardíacos u oxigenoterapia.
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La población elegible viene determinada por los criterios de inclusión y exclusión. Criterios de inclusión: prueba de la marcha de 6 minutos basal con una distancia recorrida entre 150 y 500 metros, presión media de arteria pulmonar >25 mmHg, presión capilar pulmonar 240 dyn s cm-5. Criterios de exclusión: clase funcional IV, inicio o interrupción en el mes previo de tratamiento con vasodilatadores, anticoagulantes, glicósidos cardíacos u oxigenoterapia, tratamiento crónico con epoprosterenol y tratamiento en el mes previo con ciclofosfamida o glibenclamida. No se describe la forma en la que se llega de la de la población accesible a la muestra, cómo se realizó la selección de los pacientes ni si fue o o de forma consecutiva. El tamaño de la muestra se predeterminó para detectar diferencias medias de 50 metros (DE 50) en la prueba de la marcha de 6 minutos entre la evaluación basal y la 12 semana, con una potencia del 80% y un error alfa a una cola de 0,05. La randomización se realizó mediante un programa informático utilizando el "Almedica Drug Labelling System", en bloques de 3 para cada centro con una relación 2/1 (bosentan/placebo). Desarrollo del estudio Durante el estudio los pacientes fueron evaluados de forma ambulatoria, en el período 1 a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento, y durante el período 2 a las 20 y 28 semanas de tratamiento. De 36 pacientes reclutados, 32 fueron incluidos (4 fueron excluidos por no cumplir los criterios de entrada), 21 fueron asignados al grupo de bosentan y 11 al de placebo. 1 paciente del grupo placebo no pudo finalizar las 12 semanas de tratamiento del período 1 debido a deterioro clínico (insuficiencia cardíaca derecha descompensada). Al inicio del estudio los 2 grupos de tratamiento eran similares en sus características basales, las más relevantes se muestran en la tabla IV (ver resultados).
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Variables

Primarias: Capacidad de ejercicio medida mediante la prueba de la marcha de 6 minutos a las 12 semanas de tratamiento. Secundarias: Hemodinámica cardiopulmonar a las 12 semanas medida mediante cateterismo cardíaco derecho: resistencias vasculares pulmonares, índice cardiaco, presión media de arteria pulmonar, presión capilar pulmonar y presión media de aurícula derecha. Disnea medida mediante la escala de Borg, tras la realización de la prueba de la marcha de 6 minutos. Clase funcional de la hipertensión pulmonar de la OMS. abandonos debidos a deterioro clínico (insuficiencia cardíaca derecha y/o agravamiento de la hipertensión pulmonar). Capacidad de ejercicio medida mediante la prueba de la marcha de 6 minutos a las 20 y 28 semanas de tratamiento. La seguridad del tratamiento fue evaluada mediante el número de efectos adversos (no se especifican de forma detallada, se habla solo de la hipotensión sistémica), pruebas de laboratorio (hemograma y bioquímica) y electrocardiograma.

Técnicas de análisis

Para la prueba de la marcha de 6 minutos, la escala de disnea de Borg y las medidas hemodinámicas cardiopulmonares se calcularon las diferencias entre los datos basales y los obtenidos a las 12 semanas mediante una t de Student para muestras pareadas (se verificaron con el Wilconxon`s rank-sum test). Los cambios para la clase funcional de la hipertensión pulmonar de la OMS entre la semana 0 y la 12 se analizaron con el Wilconxon`s rank-sum test. La proporción de pacientes que abandó el estudio debido a deterioro clínico mediante el test exacto de Fisher. La significación se calculó siempre a 2 colas. Los intervalos de confianza al 95% se calcularon para las diferencias dentro y entre grupos de tratamiento. establecieron unas reglas predefinidas para asentar los datos ausentes (imputación de datos ausentes) en la evaluación de las 12 semana.
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La salida del estudio debido a deterioro clínico, fallecimiento o trasplante pulmonar se analizaría con la última valoración del paciente en el momento de abandono. En ausencia de la misma, a estos pacientes se les asignaría al peor valor de las diferentes escalas: 0 metros para la prueba de la marcha de 6 minutos, puntuación de 10 en la escala de Borg, la mayor presión de arteria pulmonar medida en la misma población de pacientes, la mayor presión capilar pulmonar, la mayor presión de aurícula derecha, la mayor resistencia vascular pulmonar y el mayor descenso en el índice cardíaco a la 12 semanas en el mismo grupo. En los demás pacientes sin una valoración a la semana 12, se utilizaron los últimos valores de la prueba de la marcha de 6 minutos, la escala de Borg y la clase funcional de la OMS, pero fueron excluidos del análisis de las medidas hemodinámicas.
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Resultados

El grupo experimental que recibió bosentan experimentó un incremento en la capacidad de ejercicio a las 12 semanas, que se mantuvo a las 24 semanas (tabla I); la disnea a las 12 semanas fue 1,6 puntos en la escala de Borg (IC95% 0,0-3,1) inferior en el grupo de bosentan que en el de placebo; además se apreció una mejoría en las variables de hemodinámica cardiopulmonar (tabla II) y en la clase funcional para hipertensión pulmonar de la OMS (tabla III). Además bosentan, comparado con placebo incrementó el tiempo hasta deterioro clínico (insuficiencia cardíaca derecha y/o agravamiento de la hipertensión pulmonar) (p=0,033). Hubo 3 abandonos debidos a este motivo en el grupo de placebo y ninguno en el de bosentan.hubo diferencias en la incidencia de efectos adversos entre ambos grupos.

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Comentarios  
 

Marco conceptual

La hipertensión pulmonar primaria, y la secundaria a enfermedades sistémicas como la esclerodermia, es una enfermedad progresiva con una supervivencia media de 2-3 años. El tratamiento médico convencional con vasodilatadores y anticoagulantes solo es eficaz en una minoría de los pacientes. El epoprosterenol, un análogo de la prostaciclina, ha demostrado mejorar la supervivencia, pero requiere un acceso intravenoso permanente, y tiene efectos secundarios importantes. Diversos trabajos han documentado el papel patogénico de la endotelina en la hipertensión pulmonar. El bosentan, un antagonista de los receptores de la endotelina, reduce la hipertensión pulmonar y la hipertrofia de ventrículo derecho en estudios realizados en animales. Estos efectos y su buena biodisponibilidad oral le convierten en una opción terapéutica atractiva en los pacientes con hipertensión pulmonar moderada-grave.

Validez científica

El estudio analizado tiene algunas limitaciones metodológicas, aunque no comprometen de forma importante la validez de los resultados.
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Los criterios de inclusión y exclusión están definidos con precisión. No se menciona cómo se ha realizado el muestreo, podría ser poblacional si se hubiera accedido desde una población de pacientes con hipertensión pulmonar seguidos en estos centros, podría ser desde la prueba, si se hubiera utilizado por ejemplo una base de datos de hemodinámica cardiopulmonar y desde ahí se hubiera accedido a los pacientes, etc. No parece que se trate de una cohorte de incepción. Lo más probable es que la selección de la muestra no sea consecutiva y se trate de pacientes seleccionados. Dado lo anterior es muy probable que haya un sesgo de selección o de referencia, aunque al no ser posible aclarar el mecanismo del muestreo no se puede asegurar, como tampoco se puede especular sobre el sentido del potencial impacto sobre los estimadores de eficacia terapéutica. La muestra incluye pacientes con hipertensión pulmonar primaria y secundaria a esclerodermia. No queda claro por qué se mezclan, porque aunque podría tener un sentido clínico, los primeros representan el 88% del total. La asignación de los pacientes a los tratamientos se ha realizado de manera aleatoria en bloques de 3 para cada centro, con una relación 2/1 (bosentan/placebo). No se menciona si esta asignación se ha hecho de manera encubierta (concealed). Los 2 grupos son similares en las covariables pronosticas más aceptadas en la hipertensión pulmonar (ver tabla IV). La intervención terapéutica/control se ha definido de forma precisa. Los desenlaces se han medido de forma ciega al tipo de tratamiento y además la mayor parte de ellos tienen un carácter objetivo (prueba de la marcha, hemodinámica, etc.). No parece pues que vaya a existir un sesgo de información significativo. El seguimiento ha sido suficientemente completo. En el período 1 hay un paciente del grupo no intervenido (placebo) que no completa el seguimiento por deterioro clínico, y se incluye en el análisis con los peores valores de las diferentes escalas (como se ha mencionado, de forma previa al inicio del estudio se establecieron unas reglas para imputar datos no especificados al final de las 12 semanas del período 1), por lo que se analizan todos los pacientes que son randomizados, y no hay mucho espacio para un sesgo de desgaste. Se analizan variables clínicamente importantes como son la capacidad de esfuerzo, la disnea y capacidad funcional, variables hemodinámicas, tiempo hasta deterioro clínico y efectos adversos, aunque éstos últimos no se definen con claridad. El seguimiento solo incluye 12 semanas para los objetivos más importantes del estudio, aunque la capacidad de esfuerzo también es evaluada a las 20 semanas y los efectos se mantienen. En el futuro serán necesarios estudios con un seguimiento más prolongado, que permitan evaluar si los beneficios objetivados se mantienen a más largo plazo, además de evaluar otros desenlaces objetivos de gran relevancia tales como la supervivencia.El tamaño de la muestra impide el hacer un análisis de subgrupos, podría ser interesante saber si se comportan igual los que tienen hipertensión pulmonar primaria o los restantes, si el beneficio es diferente en el grupo con mayor grado de hipertensión pulmonar inicial, etc. Por tanto, no es posible saber si hay posibilidades para efectos de confusión o interacción.
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Magnitud de los resultados

Se demuestra un efecto terapéutico beneficioso del bosentan sobre todas las variables analizadas, si

Aplicabilidad

Los pacientes y las técnicas utilizadas son similares a las de nuestra práctica. Los resultados son aplicables a nuestro medio.

Interpretación de los autores  
  Bosentan incrementa la capacidad de ejercicio y mejora la hemodinámica pulmonar en pacientes con hipertensión pulmonar, sugiriendo que la endotelina tiene un papel importante en la hipertensión pulmonar.
En mi opinión  
  El estudio abre la posibilidad de un nuevo tratamiento para la hipertensión pulmonar, administrado por vía oral y con buena tolerancia, aunque la información aportada no es definitiva. Los resultados tienen que ser comprobados en estudios posteriores, con un tamaño de muestra mayor, análisis de subgrupos, seguimiento más prolongado, estudiando su efecto sobre la supervivencia, y evaluando el efecto terapéutico del bosentan combinado con otros tratamientos como el epoprosterenol.
Realizado por  
 

Jose Mª Echave-Sustaeta

Fecha de actualización  
  Diciembre 2002
 
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Última modificación: 07/07/2010