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LA AZITROMICINA ADMINISTRADA DESDE EL PRIMER MES POSTRASPLANTE PUEDE PREVENIR EL DESARROLLO DEL SINDROME DE BRONQUIOLITIS OBLITERANTE EN PACIENTES CON TRASPLANTE PULMONAR

La azitromicina previene el desarrollo del síndrome de bronquiolitis obliterante en pacientes con trasplante pulmonar. Faltan estudios con mayor número de pacientes y mayor seguimiento que confirmen los resultados.

Pregunta:
En pacientes con trasplante pulmonar ¿la azitromicina puede evitar el desarrollo de BOS o mejorar la supervivencia de los pacientes?

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A randomized placebo-controlled trial of azithromycin to prevent bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation.Vos R, Vanaudenaerde BM, Verleden SE, De Vleeschauwer SI, Willems-Widyastuti A, Van Raemdonck DE, Schoonis A, Nawrot TS, Dupont LJ, Verleden GM. Eur Respir J. 2011 37:164-172.

A dichotomy in bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation revealed by azithromycin therapy. Vanaudenaerde BM, Meyts I, Vos R, Geudens N, De Wever W, Verbeken EK, Van Raemdonck DE, Dupont LJ, Verleden GM. 18827151. Eur Respir J. 2008 Oct;32(4):832-43.

Effect of maintenance azithromycin on established bronchiolitis obliterans syndrome in lung transplant patients. Porhownik NR, Batobara W, Kepron W, Unruh HW, Bshouty Z. Can Respir J. 2008 May-Jun;15(4):199-202.

Long-term azithromycin for bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation. Gottlieb J, Szangolies J, Koehnlein T, Golpon H, Simon A, Welte T. Transplantation. 2008 Jan 15;85(1):36-41.

Azithromycin reduces airway neutrophilia and interleukin-8 in patients with bronchiolitis obliterans syndrome. Verleden GM, Vanaudenaerde BM, Dupont LJ, Van Raemdonck DE. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Sep 1;174(5):566-70.

Long-term azithromycin use for treatment of bronchiolitis obliterans syndrome in lung transplant recipients. Shitrit D, Bendayan D, Gidon S, Saute M, Bakal I, Kramer MR. J Heart Lung Transplant. 2005 Sep;24(9):1440-3.

Azithromycin reverses airflow obstruction in established bronchiolitis obliterans syndrome. Yates B, Murphy DM, Forrest IA, Ward C, Rutherford RM, Fisher AJ, Lordan JL, Dark JH, Corris PA. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Sep 15;172(6):772-5.

Azithromycin therapy for patients with bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation. Verleden GM, Dupont LJ. Transplantation. 2004 May 15;77(9):1465-7.
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A randomized placebo-controlled trial of azithromycin to prevent bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation.Vos R, Vanaudenaerde BM, Verleden SE, De Vleeschauwer SI, Willems-Widyastuti A, Van Raemdonck DE, Schoonis A, Nawrot TS, Dupont LJ, Verleden GM. Eur Respir J. 2011; 37:164-172.

Razones para la selección del artículo: Es el primer artículo que investiga la administración de azitromicina como profilaxis para evitar el desarrollo de un síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS) tras el trasplante pulmonar, utilizando un diseño prospectivo, aleatorizado y doble ciego.

El Estudio  
 

Aspectos éticos y potenciales conflictos de interés

Los autores reconocen no tener ningún conflicto de interés con las entidades comerciales interesadas en este ensayo. Los autores que pertenecen al laboratorio de Neumología de la Universidad son únicamente responsables del diseño del estudio, su dirección y del análisis de datos, pero ellos no tomaron ninguna decisión en cuanto a la interrupción del tratamiento.

Objetivos

El objetivo del estudio es investigar si el tratamiento profiláctico con azitromicina mejoraría el tiempo libre de BOS y la supervivencia total después del trasplante pulmonar.

Diseño

Un ensayo clínico anterógrado, de temporalidad concurrente, aleatorizado 1:1, doble ciego, controlado por placebo de azitromicina oral, iniciado cuanto antes tras la cirugía, añadida a la inmunosupresión habitual que reciben estos pacientes tras la cirugía. Criterios de inclusión: pacientes con trasplante unipulmonar, bilateral, o cardiopulmonar mayores de 18 años que firmaban el consentimiento escrito. Criterios de exclusión: pacientes que permanecieron más de 30 días ingresados en la unidad de cuidados intensivos, aquellos que hubieran fallecido antes de los 30 días después del trasplante, los que desarrollaban estenosis de la vía aérea, los que tenían algún otro trasplante previo o eran receptores de un trasplante multiorgánico (pulmón y otro órgano sólido).

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Bases de datos bibliográficas utilizadas: La azitromicina como profilaxis se administró a dosis de 250mg diarios durante los primeros 5 días seguidos de 250 mg 3 días a la semana (lunes, miércoles y viernes). La misma pauta se siguió con el placebo. Si un paciente desarrollaba BOS, la medicina del estudio fue interrumpida (sin revelar este dato a los investigadores de la Universidad que analizaban los resultados) y se iniciaba tratamiento 'de rescate' con azitromicina (pauta de tratamiento: 250 mg diariamente durante 5 días, seguidos de 250 mg tres veces a la semana). El seguimiento del paciente incluía espirometría y radiografía de tórax dos veces por semana en los primeros 2 meses postoperatorios, a partir de entonces intervalos quincenales hasta los 6 meses postrasplante, después cada 2 a 4 semanas hasta el primer año postoperatorio y posteriormente a intervalos de 2 a 3 meses. Las broncoscopias con lavado broncoalveolar (BAL) se realizaban rutinariamente al alta después del trasplante, a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses postrasplante y posteriormente cada año. Además eran repetidas en caso de sospecha de rechazo agudo, infección o BOS. Las biopsias trasbronquiales (BTB) eran realizadas rutinariamente al alta del paciente y a los 3 meses postrasplante o en caso de sospecha de rechazo agudo, infección o BOS. Los pacientes seguían un tratamiento de inmunosupresión con 3 fármacos, un calcineurínico (ciclosporina o tacrolimus), un agente citostático (azatioprina o micofenolato) y esteroides. Además recibían profilaxis para P Carinni, Aspergillus y Citomegalovirus y seguían tratamiento con inhibidor de la bomba de protones como terapia antireflujo. Los pacientes eran aleatorizados en bloques permutables en una proporción 1:1 por el servicio de Farmacia del Hospital para recibir azitromicina oral o placebo durante dos años. Participantes, enfermeras que administran la medicación del estudio e investigadores principales, fueron ciegos a la asignación a cada grupo a lo largo de todo el estudio. El tratamiento ya sea la azitromicina o el placebo fue entregado al paciente en contenedores, numerados por la enfermera responsable del estudio, que en las visitas periódicas revisaba el cumplimiento y los posibles efectos adversos.

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Ámbito

El estudio ha sido realizado en el Hospital Universitario Gasthuisberg de Lovaina (Bélgica) con la colaboración en el análisis de resultados, de la Universidad de Lovaina en Bélgica. El periodo de inclusión de pacientes fue entre septiembre de 2005 y diciembre de 2007.

Sujetos de estudio

De los 119 pacientes trasplantados durante el período de inscripción, 83 cumplían los criterios de inclusión y fueron aleatorizados a los grupos de tratamiento o placebo (placebo n=43; azitromicina n=40).

Variables

Las variables principales analizadas fueron el desarrollo de BOS y la supervivencia 2 años después de iniciada la profilaxis con azitromicina.

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Otras variables secundarias también analizadas fueron el número de rechazos agudos histológicos, numero de bronquiolitis linfocítica, numero de infecciones pulmonares y de colonización por Pseudomona, reflujo gastroesofágico, evolución de FEV1 tras el trasplante pulmonar, neutrofília en el BAL e inflamación sistémica a lo largo del estudio (medida por proteína C reactiva). Los efectos adversos fueron definidos como reacciones serias alérgicas incluyendo reacciones de la piel (erupción, urticaria o síndrome Stevens-Johnson), edema angineurótico y anafilaxia, arritmias (taquicardia ventricular o Torsades de Pointes), alteraciones neurológicas (convulsiones), trastornos gastrointestinales como náusea, dispepsia, dolores o calambres, además de diarrea o colitis pseudomembrana.
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Técnicas de análisis

Los análisis fueron realizados 2 años después de la inclusión de cada paciente al estudio (sin desvelar a los analizadores la aleatorización ciega de cada paciente).El análisis fue realizado con la intención de tratar. Usando el programa Graphpad Prisma 4.0 software, San Diego, EE.UU, la comparación de medias se realizó mediante prueba de T independientes, a dos colas, para las variables normales y el test de Mann-Whitney para las variables no normales. Las variables cualitativas se compararon mediante la prueba Chi-cuadrado. La supervivencia y tiempo libre de BOS fueron estimadas mediante el test de Kaplan-Meier.

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El cálculo inicial de la muestra se realizó estimando una prevalencia de BOS del 30% a los 2 años del trasplante y una pérdida de un 10% de pacientes. Para el análisis del desarrollo de BOS, los pacientes fueron censurados si fallecían, eran retrasplantados o desarrollaban BOS en los 2 años de seguimiento. Pero para el calculo de supervivencia los pacientes no eran censurados si se retrasplantaban o interrumpían el tratamiento a estudio. El análisis de riesgo proporcional Cox se hizo mediante el software SAS 9.1 Instituto S.A.. Cary, NC, EE.UU. y fue usado para comparar el tiempo libre de BOS y la supervivencia total entre ambos grupos (placebo v.s. tratamiento) con y sin ajustar para el tipo de trasplante, edad de donante y receptor, sexo del receptor y estatus de serologías para CMV (donante/receptor), tasa de rechazos agudos, bronquiolitis linfocitaria, neumonitis por CMV y no-CMV. La frecuencia de acontecimientos específicos (p. ej. Rechazo agudo, bronquiolitis linfocitaria, CMV y no-CMV neumonitis) fue calculado determinando el número de acontecimientos por año de estudio para cada sujeto. Los modelos de efecto mixto fueron usados para medir los efectos longitudinales sobre medidas repetidas de FEV1, neutrofília en el BAL y proteína C reactiva en plasma. Dado que las medidas repetidas para cada individuo están correlacionadas, se estimaron los efectos aleatorios para cada nivel, anidados en el grupo terapéutico. Para conseguir una distribución normal de la neutrofília aplicaron una transformación Box Cox.
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Resultados

Los 83 pacientes incluidos en el estudio fueron aleatorizados en grupo placebo (n=43) y grupo profilaxis (n=40). Sus características basales eran similares en ambos grupos, así como el tratamiento inmunosupresor recibido. La duración de la profilaxis recibida fue 498,2 ± 224,7 días en el grupo pacientes que recibía placebo y 565,7 ± 224,5 días en el grupo que recibía azitromicina (p=0,17) y no había ninguna diferencia significativa entre los grupos en cuanto a la interrupción de la profilaxis del estudio. La tabla 1 resume el % de pacientes que completan el tratamiento, los que abandonaron y sus causas así como los datos que responden a los 2 objetivos principales. El rechazo crónico ocurrió considerablemente menos en pacientes que recibían azitromicina (12,5 %) comparado con el grupo que recibían placebo (44,2 %) a los 2 años de seguimiento (P=0,0017). El tiempo libre de BOS fue mayor entre pacientes que reciben azitromicina que en los que reciben placebo (HR 4,06, IC 95% 0,55-7,72; p=0,0025 por log-rank test), dato que se repite en el análisis multivariable (HR de 0,27 el IC 95% 0,092-0,816; p=0,020 por análisis de riesgo proporcional Cox). En cuanto a los resultados sobre la supervivencia a 2 años, no hubo diferencias entre ambos grupos falleciendo 8 pacientes (18,6%) del grupo placebo y 6 (15,0%) en el grupo azitromicina (p=0,64).

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Ambos grupos de paciente (placebo y profilaxis con azitromicina) eran similares en cuanto a edad del donante recibido, características del receptor (edad, sexo y tipo de enfermedad que motiva el trasplante), tiempo de isquemia, serologías de CMV de donante y receptor, disfunción primaria del injerto tras el trasplante, días de estancia en UCI, tiempo de hospitalización, y tiempo de seguimiento. La evolución de la función pulmonar medida por FEV1 en las visitas de control era considerablemente mejor en pacientes del grupo de azitromicina comparado con los pacientes que reciben placebo (p=0,028). El análisis multivariante mostró un riesgo relativo de 0.25 para azitromicina comparado a placebo después de ajuste para covariables (IC 95%, 0,05-1,38, p=0,11 por análisis de riesgo proporcional Cox) y si se censuraba la supervivencia en caso de retrasplante o interrupción de la profilaxis de estudio, el riesgo relativo fue de 0.15 para azitromicina (IC 95%, 0,01-2,27; p=0,17). Tampoco se encontraron diferencias en el número total de episodios de rechazo agudo. Además la corrección según las diferencias en las serologías de CMV entre donante y receptor muestran que el numero de rechazos agudos es independiente de la profilaxis recibida. El número total de bronquiolitis linfocítica y número de rechazo de grado B2 o más alto fue similar en ambos grupos, al igual que los episodios de infección o neumonitis por CMV o colonización por Pseudomonas aeruginosa. El análisis de otras variables mostró que la neutrofília del BAL y la proteína C reactiva del plasma eran considerablemente inferiores en pacientes que reciben azitromicina comparadas con el grupo que reciben placebo (p=0,015 y p=0,050 respectivamente). Los autores realizan un análisis del subgrupo de pacientes que desarrolla BOS interrumpiendo la medicación del estudio e iniciándose tratamiento abierto con azitromicina en 23 casos, con una media de 328,1 ± 199,9 días después del trasplante (Un paciente del grupo placebo no pudo analizarse el resultado tras tratamiento abierto dado que desarrolló una sepsis antes de 30 días). En este subgrupo de pacientes el FEV1 mejoró volviendo a un estadio BOS 0 en 10 de los 18 pacientes del grupo placebo (55,6 %) y en 2 de 5 del grupo de profilaxis con azitromicina (40,0%) (Quienes después reconocieron no haber tomado la mediación del estudio correctamente). Ningún cambio en el FEV1 se observó en 7 pacientes del grupo placebo (38,8%) y en 3 del grupo azitromicina (60%).Los respondedores a la azitromicina, tras el diagnostico de BOS, generalmente desarrollaban BOS antes y tenían mayor neutrofília en el BAL comparado a los no respondedores. No hubo diferentas en la presencia de reflujo, medida por impedancia de pH en unos casos y en otros por gastroscopia, aunque ésto no pudo ser evaluado en 3 casos del grupo placebo y en 2 del grupo de azitromicina por intolerancia del paciente.
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Marco conceptual

En los últimos años diversos estudios observacionales han mostrado que la azitromicina mejora el FEV1 y la supervivencia en algunos pacientes que desarrollan BOS tras el trasplante pulmonar, con escasos efectos secundarios. En un intento de identificar pacientes que se beneficiaran de este tratamiento se reconocieron, en diversos trabajos, que respondían mejor aquellos pacientes que mostraban mayor neutrofília en el BAL, además de observar mejores resultados si la azitromicina es iniciada en las fases precoces de BOS (BOS 0p o BOS 1). Dada la precocidad con la que se desarrolla el BOS tras el trasplante pulmonar, en ocasiones antes de 6 meses, la alta mortalidad asociada a la misma, y el efecto antinflamatorio y antireflujo gastroesofágico de la azitromicina, añadido a sus escasos efectos secundarios, podría ser beneficioso el empleo de este fármaco como profilaxis mejor que como tratamiento.

Validez científica

Se trata de un estudio bien diseñado, aleatorizado y doble ciego, en el que están bien definidas las variables y el estudio estadístico aplicado, para responder a la hipótesis planteada. Todo ello hace que los resultados obtenidos deban ser tenidos muy en cuenta, con las limitaciones de un tamaño de muestra pequeña y un seguimiento breve (2 años) si tenemos en cuenta que la supervivencia media de los pacientes con trasplante pulmonar es de 5 años.

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En la descripción del seguimiento de los pacientes, hay 3 casos del grupo placebo y 2 del grupo de azitromicina que figuran como retirados de la mediación de estudio pero no se especifican sus causas. El análisis del subgrupo de pacientes, que desarrollan BOS y son tratados de forma abierta con azitromicina, es un estudio observacional en el que falta información sobre si hubo otras acciones terapéuticas previas o simultáneas a la administración de azitromicina. El tratamiento abierto con el mismo fármaco que se estudia como profilaxis (azitromicina) a todos los pacientes que desarrollan BOS, supone un sesgo para interpretar los resultados en supervivencia
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Magnitud de los resultados

La diferencia en el % de pacientes que desarrollan BOS en los 2 años de tratamiento es muy importante a favor de la azitromicina, (12,5% frente a 44,9%), al igual que obtener una mayor función pulmonar tras el trasplante. En el trabajo no se encuentra ninguna diferencia en la supervivencia a los 2 años, pero el diseño del estudio (tratando con azitromicina a todos los pacientes que desarrollen BOS) puede explicar estos resultados y no resta magnitud a los hallazgos. Actualmente y tras las evidencias de mejoría con este fármaco no sería ético un diseño sin su administración con el fin de demostrar eficacia en la supervivencia.

Aplicabilidad

El estudio diseñado con la intención de tratar, y el tipo de población que analiza es totalmente superponible a nuestra actividad asistencial diaria. Por tanto, puede ser totalmente aplicable a la práctica clínica diaria en los pacientes con trasplante pulmonar de nuestro ámbito.

Interpretación de los autores  
  Los autores consideran que el beneficio demostrado en la menor incidencia de BOS, el retraso en su aparición, el mayor FEV1 alcanzado, y la menor inflamación sistémica y local observado en los pacientes que reciben profilaxis con azitromicina son hallazgos suficientes como para adoptar esta profilaxis en su protocolo de tratamiento de pacientes con trasplante pulmonar, si bien consideran necesarios estudios a mas largo plazo para confirmar estos resultados. Para los autores la ausencia de diferencias en la supervivencia se justifica por la administración abierta de azitromicina a todos los pacientes que desarrollan BOS Otra consideración que destacan los autores, al instaurar esta profilaxis a largo plazo es la potencial selección de microorganismos resistentes al antibiótico, cuyo impacto solo podrá ser evidente después de varios años de tratamiento.
En mi opinión  
  Debido a la alta incidencia de BOS y la precocidad en su aparición, los resultados de este trabajo bien diseñado tienen una gran trascendencia clínica, máxime cuando los efectos secundarios atribuidos a la azitromicina son de menor relevancia clínica (efectos gastrointestinales y resistencia a los macrólidos). La trascendencia del BOS en el manejo clínico de los pacientes con trasplante pulmonar, (tanto por la morbimortalidad que conlleva, como por la repetición de pruebas invasivas que quieren ser realizadas) es tan importante que disminuir y retrasar su aparición hace suponer una gran mejora en el manejo de estos pacientes a largo plazo. La ausencia de beneficio en la supervivencia a 2 años, teniendo en cuenta la posterior administración de azitromicina en régimen abierto tras el diagnostico de BOS, no resta valor al resultado de menor incidencia de BOS. Este estudio está diseñado sobre una muestra pequeña de pacientes y con solo 2 años de seguimiento, por lo que los resultados obtenidos deberán ser confirmados en muestras más numerosas y con un seguimiento más duradero. Mientras tanto, en mi opinión, la magnitud clínica del beneficio encontrado en este estudio justifica modificar un cambio terapéutico en el manejo de estos pacientes, hasta que se diseñen nuevos trabajos con más pacientes y un seguimiento más prolongado que confirmen estos hallazgos.
Realizado por  
 

Citar como: de Pablo A. www.mbeneumologia.org

Fecha de actualización  
  31/05/2011
 
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Última modificación: 01/04/2014